Ralph Lee Sampson se narodil 7. července 1960 v Harrisonburgu ve Virginii. Už od mládí vynikal svou mimořádnou výškou, která se stala jeho dominantním rysem. Navštěvoval Harrisonburg High School, kde se rychle stal hvězdou místního basketbalového týmu. Jeho talent byl nepřehlédnutelný. Během své středoškolské kariéry zaznamenal působivé statistiky a přitahoval pozornost skautů z celé země. V posledním ročníku, v sezóně 1978-79, dosahoval průměrů 20 bodů a 13 doskoků na zápas a dovedl svůj tým k bilanci 26-0 a státnímu titulu. Jeho výkony mu vynesly ocenění Naismith High School Player of the Year a byl považován za nejžádanějšího středoškolského hráče v zemi. Mnozí ho přirovnávali k budoucímu „spasiteli“ univerzitního i profesionálního basketbalu, a jeho rozhodnutí, na jakou univerzitu zamíří, bylo ostře sledováno celou sportovní veřejností.
Po dokončení střední školy se Ralph Sampson rozhodl pro University of Virginia, kde hrál v letech 1979 až 1983. Jeho příchod okamžitě změnil dynamiku týmu Cavaliers. Během své první sezóny zaznamenal průměr 14,9 bodu a 11,2 doskoku na zápas a pomohl týmu k bilanci 24-10. Již v druhém ročníku se stal dominantní silou, dovedl tým k bilanci 29-4 a účasti ve Final Four turnaje NCAA v roce 1981, kde prohráli s University of North Carolina. V letech 1981, 1982 a 1983 získal třikrát po sobě ocenění Naismith College Player of the Year a Wooden Award, což je úspěch, který se podařil jen několika málo hráčům. Také byl třikrát jmenován National College Player of the Year a třikrát ACC Player of the Year. Jeho rozhodnutí zůstat na univerzitě po celou dobu studia, ačkoliv mohl odejít do NBA už po třech letech, bylo v té době poměrně neobvyklé a vyvolalo značnou pozornost. Během svého působení na univerzitě pomohl v roce 1980 týmu k vítězství v National Invitation Tournament (NIT) a v roce 1983 byl vybrán jako první hráč do NBA Draftu. Jeho průměry za celou univerzitní kariéru činily 16,9 bodu, 11,4 doskoku a 3,5 bloku na zápas.
V roce 1983 byl Ralph Sampson očekávaně vybrán jako první celkový výběr v NBA Draftu týmem Houston Rockets. Okamžitě se stal hvězdou ligy. Ve své nováčkovské sezóně 1983-84 zaznamenal průměr 21,0 bodu a 11,1 doskoku na zápas a byl jednoznačně jmenován NBA Rookie of the Year. Byl také vybrán do NBA All-Star Game, což se mu podařilo ve všech svých prvních čtyřech sezónách. V roce 1984 Rockets draftovali Hakeema Olajuwona a vznikla tak obávaná dvojice pod košem, známá jako „Twin Towers“ neboli „Dvojčata“. V sezóně 1984-85 Sampson průměroval 22,1 bodu a 10,4 doskoku na zápas a byl jmenován MVP All-Star Game a také do All-NBA Second Team. Spolu s Olajuwonem tvořili dominantní sílu, která změnila hru Rockets.
Sezóna 1985-86 představovala vrchol Sampsonovy kariéry a úspěchu Rockets. Tým dosáhl bilance 51-31 a postoupil až do finále Západní konference, kde se utkal s Los Angeles Lakers. V rozhodujícím pátém zápase v Los Angeles Sampson zaznamenal 40 bodů a 12 doskoků a v posledních sekundách zápasu proměnil klíčový hod, který poslal Rockets do finále NBA. Tam se střetli s favorizovanými Boston Celtics, vedenými Larrym Birdem. Navzdory skvělým výkonům Sampsona (průměr 19,6 bodu a 11,2 doskoku ve finále) a Olajuwona, Celtics zvítězili 4-2 na zápasy. Sampsonova schopnost hrát centra i power forwarda, jeho atletičnost a střelecká dovednost z něj dělaly jednoho z nejvíce univerzálních vysokých hráčů v lize. V této sezóně průměroval 18,9 bodu, 8,7 doskoku a 1,8 bloku na zápas.
Bohužel, po sezóně 1985-86 začaly Sampsona trápit vážné problémy se zraněními, zejména s koleny a zády. Tyto potíže postupně omezovaly jeho hru a snižovaly jeho efektivitu. V sezóně 1986-87 odehrál pouze 43 zápasů a jeho průměry klesly na 15,6 bodu a 8,7 doskoku. V prosinci 1987 byl Ralph Sampson vyměněn z Houston Rockets do Golden State Warriors. V dresu Warriors odehrál celkem 103 zápasů ve dvou sezónách, ale nikdy se nedostal zpět do své dřívější formy. Průměrně zaznamenával kolem 15 bodů a 8 doskoků, ale jeho tělo už nevydrželo nápor NBA. V roce 1989 byl vyměněn do Sacramento Kings, kde strávil dvě sezóny, ale jeho role byla výrazně menší a zranění ho nadále sužovala. V sezóně 1990-91 odehrál za Kings pouze 25 zápasů. Poslední pokus o návrat do NBA přišel v roce 1991, kdy odehrál 10 zápasů za Washington Bullets, než se definitivně rozloučil s ligou ve věku 31 let. Celkem odehrál v NBA 456 zápasů s průměry 15,4 bodu, 8,8 doskoku a 1,6 bloku na zápas.
Po odchodu z NBA se Ralph Sampson ještě krátce pokusil o návrat k basketbalu v Evropě. V sezóně 1991-92 hrál za španělský tým Unicaja Ronda, kde odehrál osm zápasů. Poté se definitivně stáhl z profesionálního basketbalu. V následujících letech se potýkal s následky svých četných zranění a prošel několika operacemi. Sampson se později věnoval různým aktivitám, včetně trénování mládeže a účasti na charitativních akcích. V roce 2012 byl Ralph Sampson za své univerzitní a rané profesionální úspěchy uveden do Naismith Memorial Basketball Hall of Fame. I přes zranění, která zkrátila jeho kariéru, je Sampson považován za jednoho z nejtalentovanějších vysokých hráčů své generace a jeho vliv na hru byl ve svém vrcholu mimořádný.