Frankie Brian se narodil 15. března 1985 v Portlandu ve státě Oregon. Jeho dětství bylo úzce spjato s basketbalovým hřištěm za domem, kde trávil hodiny tréninkem. Od útlého věku projevoval mimořádný talent pro hru, což ho brzy odlišovalo od vrstevníků. Navštěvoval střední školu Jefferson High School v Portlandu, kde se stal klíčovým hráčem školního týmu. Během svého působení na Jeffersonu vedl tým k dvěma státním šampionátům a v posledním ročníku byl jmenován „Mr. Basketball“ pro stát Oregon. Jeho průměry v seniorském ročníku činily 28.3 bodu, 7.5 doskoku a 5.1 asistence na zápas, což upoutalo pozornost mnoha univerzitních skautů z celé země. Frankie byl známý pro svou houževnatost, schopnost skórovat z různých pozic a nadprůměrnou obranu.
V roce 2003 se Frankie Brian rozhodl pro University of Arizona, kde se připojil k týmu Wildcats pod vedením renomovaného trenéra. V prvním ročníku se postupně adaptoval na univerzitní basketbal, nastupoval převážně z lavičky a sbíral cenné zkušenosti. Jeho role v týmu rostla s každou sezónou. Ve druhém ročníku se stal stabilním členem základní pětky a začal prokazovat svůj střelecký potenciál. Ve svém juniorském roce, v sezóně 2005-2006, zaznamenal průměr 17.8 bodu a 5.9 doskoku a pomohl Wildcats k postupu do „Sweet Sixteen“ turnaje NCAA. Nejúspěšnější byl jeho seniorský ročník 2006-2007, kdy vedl tým jako kapitán. V této sezóně dosáhl průměru 20.5 bodu, 6.2 doskoku a 3.8 asistence na zápas, byl jmenován do prvního týmu All-Pac-10 a přivedl Arizonu až do „Elite Eight“, kde tým těsně prohrál s pozdějším finalistou. Po čtyřech letech na univerzitě se Frankie rozhodl přihlásit do draftu NBA.
NBA Draft 2007 byl pro Frankieho Briana zlomovým okamžikem. Byl vybrán jako 18. volba celkově týmem Philadelphia 76ers. Příchod do NBA znamenal novou výzvu a nutnost přizpůsobit se vyšší úrovni hry. V nováčkovské sezóně 2007-2008 nastupoval převážně jako náhradník, ale postupně si získával důvěru trenérů. Odehrál 75 zápasů s průměrem 8.5 bodu a 2.0 doskoku. Během dalších dvou sezón se jeho role v týmu neustále zvětšovala, zlepšoval svou střeleckou efektivitu a stával se klíčovým obráncem. V sezóně 2009-2010 se poprvé etabloval jako stabilní člen základní pětky a zaznamenal průměr 15.2 bodu, 3.5 doskoku a 2.8 asistence.
Jeho průlomová sezóna přišla v ročníku 2011-2012, kdy se stal jednoznačným lídrem ofenzivy 76ers. Zaznamenal životní průměry 22.1 bodu, 4.5 doskoku a 3.0 asistence na zápas, což mu vyneslo první nominaci do NBA All-Star Game. V této sezóně vedl Philadelphii k překvapivému postupu do druhého kola play-off Východní konference, kde tým v sedmém zápase prohrál s Boston Celtics. Následující sezóna 2012-2013 byla pro Frankieho individuálně opět silná, s průměrem 21.0 bodu, ale tým se potýkal s problémy a nepostoupil do play-off. Po šesti letech v Philadelphii, kde se stal oblíbeným hráčem fanoušků díky své bojovnosti a oddanosti, se Frankie Brian v létě 2013 ocitl v centru velké výměny. Byl poslán do Houston Rockets výměnou za několik budoucích draftových voleb a mladé hráče.
Přestup do Houstonu v létě 2013 znamenal pro Frankieho Briana novou kapitolu v kariéře. Připojil se k týmu plnému talentů, kde se stal důležitou součástí úderné ofenzivy. Jeho adaptace byla rychlá a okamžitě se zařadil mezi nejproduktivnější hráče týmu. V sezóně 2013-2014 zaznamenal průměr 20.8 bodu, 4.8 doskoku a 3.5 asistence a pomohl Rockets k postupu do play-off. V roce 2015 zažil další vydařenou sezónu, kdy byl podruhé nominován do NBA All-Star Game a poprvé v kariéře byl jmenován do třetího týmu All-NBA. Jeho průměry činily 23.5 bodu, 5.0 doskoku a 4.2 asistence. Rockets v té sezóně dosáhli až na finále Západní konference, kde prohráli s pozdějším šampionem Golden State Warriors.
Frankie Brian pokračoval ve vynikajících výkonech a v letech 2016 a 2017 si připsal další dvě účasti v NBA All-Star Game. V sezóně 2015-2016 byl také jmenován do druhého týmu All-Defensive, což podtrhlo jeho komplexní přínos na obou koncích hřiště. Jeho průměry se v těchto letech pohybovaly kolem 22-23 bodů, 5 doskoků a 4 asistencí. Vrchol jeho působení v Houstonu přišel v sezóně 2017-2018. Rockets, posíleni o další klíčové hráče, vytvořili dominantní tým. Frankie Brian hrál klíčovou roli v útoku i obraně, často bránil nejlepšího soupeřova střelce. Po napínavé sérii v play-off, kde porazili silné soupeře, se Houston Rockets probojovali do finále NBA. V šesti zápasech porazili Cleveland Cavaliers a Frankie Brian tak poprvé v kariéře získal mistrovský prsten NBA. Během finálové série zaznamenal průměr 19.8 bodu, 5.2 doskoku a 3.7 asistence.
Po triumfální sezóně 2017-2018 však přišla vážná komplikace. Během letního tréninku v roce 2018 si Frankie Brian natrhl Achillovu šlachu, což je jedno z nejhorších zranění pro basketbalistu. Musel podstoupit operaci a celý proces rekonvalescence byl náročný a zdlouhavý. V sezóně 2018-2019 odehrál kvůli zranění pouhých 15 zápasů, a i v nich bylo patrné, že se potýká s návratem do plné formy. Jeho průměry klesly na 8.5 bodu a bylo zřejmé, že se bude muset přizpůsobit nové roli.
V létě 2019, po pěti úspěšných sezónách v Houstonu, byl Frankie Brian opět součástí výměny, tentokrát do Los Angeles Lakers. V Lakers, kde se připojil k týmu plnému hvězd, přijal roli zkušeného veterána a mentora mladších hráčů. I přes snížený počet minut na hřišti dokázal být platným hráčem, zejména díky své zkušenosti, obraně a schopnosti trefit důležité střely. V sezóně 2019-2020, která byla ovlivněna pandemií a dohrávala se v „bublině“ v Orlandu, hrál Frankie důležitou roli z lavičky. S týmem Los Angeles Lakers získal svůj druhý mistrovský titul NBA, když ve finále porazili Miami Heat. I když jeho statistiky (6.5 bodu, 2.0 doskoku) nebyly dominantní, jeho přínos v šatně a na hřišti v klíčových momentech byl neocenitelný.
Po zisku druhého titulu pokračoval Frankie Brian v dresu Lakers ještě jednu sezónu, 2020-2021, kde nadále plnil roli zkušeného náhradníka. V této sezóně odehrál 60 zápasů s průměrem 5.8 bodu. V létě 2021 se rozhodl pro změnu a podepsal jednoletou smlouvu s Cleveland Cavaliers, kde měl možnost hrát více minut a předat své zkušenosti mladému týmu. V Clevelandu odehrál svou poslední profesionální sezónu, 2021-2022, ve které nastoupil do 68 zápasů s průměrem 7.1 bodu a 2.5 doskoku. Po této sezóně, ve věku 37 let, oznámil konec své bohaté hráčské kariéry.
Během své kariéry odehrál Frankie Brian celkem 1085 zápasů v základní části NBA. Jeho celkové statistiky zahrnují 18 750 bodů, 4 620 doskoků a 3 450 asistencí. Byl uznávaným hráčem pro svou všestrannost, pracovní etiku a schopnost hrát pod tlakem. Po ukončení aktivní kariéry se Frankie Brian neztratil z basketbalového světa. V roce 2023 se připojil k televizní stanici TNT jako sportovní komentátor a analytik, kde díky svým hlubokým znalostem hry a srozumitelnému projevu rychle získal popularitu u diváků. Je ženatý a má dvě děti. V osobním životě se angažuje v několika charitativních organizacích zaměřených na podporu mládeže a vzdělávání v rodném Oregonu.