Samuel Cassell se narodil 18. listopadu 1969 v Baltimoru ve státě Maryland. Už v mládí se projevoval jeho talent pro basketbal. Vystudoval střední školu Paul Laurence Dunbar High School, kde si získal pozornost svými výkony.
Po střední škole zamířil Cassell na University of Maryland, kde hrál univerzitní basketbal za tým Maryland Terrapins. Zde se dále rozvíjel a stal se klíčovým hráčem. V roce 1993 se Cassell rozhodl zkusit štěstí v profesionálním basketbalu a v NBA draftu si ho ve druhém kole jako 24. celkově vybrali Houston Rockets. Tato volba se ukázala jako velmi prozíravá.
V dresu Houston Rockets Cassell strávil své první sezóny v NBA. V týmu, kde dominoval Hakeem Olajuwon, se rychle adaptoval a stal se důležitou součástí rotace. Jeho přínos byl značný, zejména v play-off. V sezónách 1993-94 a 1994-95 byl klíčovým hráčem Rockets, kteří dokázali dvakrát za sebou vyhrát NBA šampionát. Cassell tak získal své první dva prsteny pro vítěze NBA ještě jako mladý hráč. Během svého působení v Houstonu se vyznačoval schopností prosadit se v klíčových momentech zápasu a efektivní hrou v útoku.
Po úspěšném období v Houstonu se Cassellova kariéra ubírala dál. V roce 1996 byl vyměněn do Phoenix Suns. Jeho pobyt v Phoenixu netrval dlouho a v roce 1997 se přesunul do Dallas Mavericks. V Mavericks se stal jedním z hlavních ofenzivních tahounů týmu, ale týmové úspěchy nebyly takové, jaké by si přál.
Rok 2001 znamenal pro Sama Cassella významný posun. Přestoupil do Minnesota Timberwolves, kde vytvořil silné duo s Kevinem Garnettem. V Timberwolves Cassell zažil jedno z nejlepších období své kariéry. V sezóně 2003-04 Timberwolves dosáhli historického úspěchu, když se probojovali do finále Západní konference. Cassell byl v tomto úspěchu naprosto klíčový, předváděl vynikající výkony, včetně několika památných momentů v play-off. Jeho schopnost dávat důležité koše a dirigovat hru z rozehrávky byla pro tým neocenitelná. V tomto období byl také vybrán do NBA All-Star Game v roce 2004.
Po odchodu z Minnesoty v roce 2005 se Cassell připojil k Los Angeles Clippers. I zde prokázal své zkušenosti a vůdcovství, i když tým již nebyl na stejné úrovni jako Timberwolves v nejlepších letech. S Clippers odehrál ještě dvě sezóny. Své poslední profesionální utkání odehrál v sezóně 2005-06. Po skončení aktivní hráčské kariéry se Cassell věnoval dalším aktivitám spojeným s basketbalem, včetně trenérské činnosti.
Sam Cassell byl známý svým jedinečným stylem hry. Byl to silný a fyzicky zdatný rozehrávač, který se nebál jít do soubojů pod košem. Jeho charakteristickým prvkem byl tzv. „Cassel Shuffle“, specifický pohyb při driblinku, který často zmatoval obranu. Byl také známý svou schopností proměňovat klíčové střely v napjatých momentech zápasu. Mimo palubovku byl respektovanou postavou a často se objevoval v médiích.